制作丨虎嗅医疗团队

创作者丨江浙佛楼蜜

题图丨华盖创意

新冠疫苗生产产品研发大型厂辉瑞公司的CEO居然被检测到新冠呈阳性，这件事情在昨日曝光后就进入了热搜。

如何形容此次事件其背后的荒诞派寓意，我觉得不逊于生产制造耗子药的作坊闹开了传染病。

预苗、专用药，辉瑞从来都站在抵御新冠的前锋人才梯队，CEO的感柒让吃瓜群众逐渐揣摩其下新产品的功效。

房漏偏逢连夜雨，早就在十天前，哈佛大学医学院就在那预印本上论文发表，发布了一项对于辉瑞现阶段售卖的火爆的专用药Paxlovid的科学研究，科学研究结果显示大家发现一些本该被Paxlovid治好的新冠病人，出现病况不断和核苷酸/抗原检测复阳。在其中，最有名的实例是特朗普总统拜登和美国总统顶尖医疗顾问福奇博士。

Paxlovid

专用药不好用了？

复阳“咒语”

2022年7月30日，美国白宫美国总统医师阿隆·奥康纳公布书面形式信函，表明特朗普总统拜登新冠“复阳”。

先前，7月21日，美国白宫发布声明称，拜登新冠病毒感染检测阳性。在那个年代，拜登已经完成预苗全程接种，并注射了2针加强针。美国白宫表明，拜登将服用辉瑞抗病毒治疗口服药物Paxlovid可以治疗。 接着7月27日，美国白宫公布拜登新冠核酸检测结论痊愈。

接着，拜登持续4次新冠病毒检测阴性后，于第五天再度检验为呈阳性，但却没有再次发生病症。美国白宫美国总统医生表示，现阶段没理由对拜登开展新一轮医治，却会重新启动严格防护程序流程。

拜登的人生经历并不是个案。美国白宫美国总统医师阿隆·奥康纳在近日的书面信函中另外提及，极少数接纳Paxlovid 的治疗新冠病人存有复阳的可能性。

这一结果在哈佛大学医学院新的研究论文里的到认证。

Paxlovid是一种蛋白酶抑制剂，由nirmatrelvir和ritonavir二种主要成份构成。其中nirmatrelvir是一种新冠病毒感染3CL蛋白酶抑制剂，可以通过阻隔新冠病毒感染3CL蛋白质酶的活性，毁坏新冠病毒后面RNA拷贝全过程。另一种成份ritonavir则让nirmatrelvir可在身体内维持更长的时间的活力，能够更好地抗击病毒。

辉瑞的医学研究说明Paxlovid能降低已疫苗接种和低风险的新冠病毒感染者重症率，合理抑止新冠病毒复制，可是，最近陆续报导了mRNA新冠接种疫苗者在感柒Omicron后选用Paxlovid治疗后产生反跳，且复阳病症、病毒载量和病毒感染延续时间等指标均比复阳前亚急性感染期比较严重，造成新冠特异性免疫损伤。

最近的队列研究说明，普通mRNA接种疫苗群体新冠感染后复阳的几率为6%。但是，未有探索研究mRNA接种疫苗群体接纳Paxlovid医治后复阳几率及Paxlovid反跳现象缘故。

而这项科学研究以2022年3月至5月期内在国外密苏里州36名注射mRNA预苗后感柒奥密克戎的病人为研究主题，在其中11人得到了Paxlovid医治。科研人员持续14天对研究主题开展鼻拭子取样，剖析病毒载量和基因组测序数据信息。并且通过问卷调查掌握36名研究主题的既往病史、COVID-19接种疫苗情况及病症等私人信息，最后下结论：与未接纳Paxlovid的治疗新冠病人对比，Paxlovid医治与更高病毒感染反跳发病率有关。

此项探索的多组数据信息值得注意：1、新冠复阳率：未服用Paxlovid组为4%，服用Paxlovid组为27%；2、反跳负相关时间与病毒感染最高值：未服用Paxlovid组为5天Ct（Ct值越低说明病毒载量越大）=30.3，服用Paxlovid组为5天Ct=19。

药品抵御，是迟早的事？

值得关注的是， 除开 Paxlovid，另一款新冠抗病毒治疗口服药物Molnupiravir 还在用后汇报了复阳状况。

据凯斯西储大学医科院的研究表明，Paxlovid和Molnupiravir 治疗后都有一定几率发生复阳，医治 7 天之后二种药物的有病症的复阳率分别是2.31%和3.75%，住院的复阳比分别是0.44%和0.84%。

难道说，复阳是迟早的事吗？

现阶段，已有数篇毕业论文下手科学研究新冠病毒感染突变与药品抵御相互关系，6月，《科学》上发表了一篇关于新冠病毒关键胰蛋白酶（MPro）构造的新毕业论文，紧紧围绕这类抵抗性组合很有可能在哪儿发展趋势。

创作者评定了45-51位碳水化合物，及其其他几个也会影响到活力结合位点的残基（M165、L167、P168、R188 和 Q189）。（针对生物学行业以外的人，该标记应用单字母氨基酸缩写及其蛋白质序列里的序号部位。比如，“L50F”告诉你蛋白第 50 位亮氨酸碳水化合物 (L) 已经被苯丙氨酸 (F) 碳水化合物替代）。

在实验室实验中，一种新冠病毒胰蛋白酶里的好多个结构域（橘色）会出现突变，从而使得病毒感染对 Paxlovid 里的有效成分（这里显示的是胰蛋白酶里的深灰色和五颜六色圆球）更具有抵抗能力。图：V. ALTOUNIAN/科学合理，数据信息：RCSB 蛋白数据库系统，ID 7U28

不管怎样，这种样本数可能并不。数据显示，与小分子水立即相互影响的蛋白地区是 40-44、45-51、140-146、163-169和 86-192这种危害活性位点构造的蛋白。

如今，一切这种突变都能在酶进行其工作中的一般适应能力与其说躲避小分子抑制剂相结合的水平之间衡量。肯定有很多突变会阻拦Paxlovid 的蛋白酶抑制剂成份（尼郭强韦）彻底融合，但也会阻拦很多酶的磷酸化融合，那么这些在进化上有死路。

辉瑞自身团队也做过相似的试验，但应用了新冠病毒大家族的另一个组员小白鼠乙肝病毒 (MHV)。该预印本觉得MHV不是一个很好的挑选，由于nirmatrelvir从一开始就不是一个很有效的缓聚剂——创作者觉得，在像这样很容易出错复制系统中应用真正意义上的SARS-2-CoV胰蛋白酶是调研突变的更佳方式。

除此之外，在荷兰精英团队探索的实验中笔者还探讨了Vero细胞中的SARS-CoV-2。她们看到了L50F和E166V突变等，与野生型对比，这几种突变对nirmatrelvir 的抗药性达到 80 倍，与此同时具有很高的生殖系统适应能力。E166V 突变自身的适应能力较弱，但是通过在其上加上 L50F 突变去弥补这一点。这种创作者强调，瑞德西韦的功效不会受到这种突变影响的，并提议假如我们在常规在人群中碰到欠佳耐药性状况，能同时使用使用二种药品。

把这些不一样的论文放在一起，我们或许谈一谈这种不同类型的突变体及其他们怎么危害 nirmatrelvir 融合。科研人员觉得，“Paxlovid 复阳”较大可能是因为药品曝露不够或延续时间不够造成。

每一个偏向说明，新冠病毒的突变其实是为了近一步危害药物的作用，但现在目前全部实验中主要是针对一部分精彩片段进行，我们目前不可以了解病毒什么构造会促使这类肇事逃逸。

参考文献：

https://www.science.org/content/article/bad-news-paxlovid-coronavirus-can-find-multiple-ways-evade-covid-19-drug

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.08.04.22278378v1.full.pdf