肌肉组织是人体内最大的一个机构之一，对其人体的运动作用拥有非常重要的作用。肌肉损伤后，有自己修复功能的。这涵盖了静止不动的肌肉干细胞（Muscle stem cells）的激话，细胞免疫的浸泡与炎症现象等。这类修复全过程的具体原理，还没广为人知。Nakka et al. 发觉肌肉干细胞根据JMJD3的去甲基化活力表观遗传调控了透明质酸（别名，玻尿酸原液）的生成，进而解决了损害环境下的抑制型炎症因子的功效，进而撤出静止不动并引导修复。

该工作中以JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment问题于2022年8月4日发表于《科学》杂志期刊（Science） 【1】。

肌肉损伤后，肌肉干细胞表现出了不一样水准的表观遗传更改。而肌肉干细胞撤出静止不动（quiescence）则伴随组蛋白H3磷酸氢钙27甲基化（H3K27me3）的全局性下降 【2】。

作者发觉同为KDM6去甲基化酶蛋白质家族UTX与JMJD3在包含静止不动的肌肉干细胞的各种细胞类型中普遍表述。接着，打造了泰莫西芬（tamoxifen）诱发的Utx或Jmjd3非特异敲除肌肉干细胞系。根据心血管内毒素（cardiotoxin）在相关细胞株与野生型细胞中引起亚急性细胞损伤，观查其修护与化学纤维再造，作者确认了JMJD3在肌肉体细胞化学纤维再造环节中起重要作用。丧失去甲基化酶活得JMJD3没法促使肌肉干细胞再次进到细胞周期，化学纤维再生能力减少，这和JMJD3敲除细胞株基因型类似。

图一. 损伤后肌肉干细胞的刺激必须JMJD3

有意思的是，在未受损伤的肌肉细胞中，就算缺失了JMJD3，肌肉体细胞仍然能够被修补。但在小鼠实验中，一侧腿的胫骨前肌遭受损害，对侧腿的肌肉修复在JMJD3敲除环境下就会被抑止。这是因为存有一种可溶的因素，会到肌肉细胞受损却被释放出来，并抑止有关的肌肉修复。而JMJD3作用是摆脱该因子的抑制效果，促使肌肉干细胞再次进到周期时间，打开修补。

想要进一步表明JMJD3在细胞损伤修复里的作用机制，作者必须回应几个问题。一，这类因子是什么？二，JMJD3是怎样克服该因子的抑制效果的？作者用了包含遗传基因探头富集分析（Gene set enrichment analysis），基因与转录组联合分析等一系列生物信息学方式，融合小鼠实验，阐述了以上问题。

作者发觉干扰素栓γ（interferon- γ）、白细胞介素6（interleukin-6）在损伤肌肉体细胞自然界中获得上涨。体外实验证实该二种因素能够抑止肌肉干细胞进到细胞周期。在损伤后微环境中存在的吞噬细胞和中心中性粒细胞，则有可能是这些炎症因子的源头 【1、3】。

图二. 透明质酸融合进到胞外基质，促进了肌肉干细胞撤出静止不动

为了能寻找JMJD3的管控目标，作者设置权限三条挑选规范：1）在JMJD3敲除细胞株中表达量下降，2）启动子2500bp里有JMJD3结合位点，及其3）JMJD3敲除后该遗传基因周边地区有H3K27me3的聚集。有41个遗传基因达到以上情况。

鉴于此，作者尤其关心的是一个编号参加透明质酸（hyaluronic acid）生成的酶的遗传基因Has2。透明质酸是胞外基质的构成部分，而且参加诸多转录因子的管控 【4】。作者发觉损伤后40钟头在野生型体细胞附近有透明质酸包囊，但在JMJD3敲除细胞株则观查不上该特点。若用有机化学缓聚剂阻隔透明质酸的生成时，野生型体细胞的损害修补都别抑止了。另一方面，在JMJD3敲除型细胞中添加额外透明质酸，能够诱发其再次进到细胞周期并引导修复。

综上所述，炎症因子干扰素栓γ与白细胞介素6抑止了肌肉干细胞撤出静止不动的一个过程，而Has2依靠JMJD3的去甲基化功效而获得激话，所产生的透明质酸融合进损伤细胞胞外基质中，促使肌肉干细胞能克服炎症因子的抑制效果再次进到细胞周期，并引导修复。

论文参考文献：

1.Nakka K, Hachmer S, Mokhtari Z, Kovac R, Bandukwala H, Bernard C, et al. JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment. Science. 2022 Aug 5;377(6606):666–9.

2.Schw?rer S, Becker F, Feller C, Baig AH, K?ber U, Henze H, et al. Epigenetic stress responses induce muscle stem-cell ageing by Hoxa9 developmental signals. Nature. 2016 Dec 15;540(7633):428–32.

3.Yang W, Hu P. Hierarchical signaling transduction of the immune and muscle cell crosstalk in muscle regeneration. Cell Immunol. 2018 Apr 1;326:2–7.

4.Puré E, Assoian RK. Rheostatic signaling by CD44 and hyaluronan. Cell Signal. 2009 May;21(5):651–5.